Uma nanopartícula com estrutura única, desenvolvida no MIT, apresenta potencial como veículo de administração personalizável para vacinas contra o câncer.

A base da vacina é um bacteriófago modificado e inofensivo chamado M13, que forma uma nanofibra que pode ser revestida com antígenos cancerígenos. Controlando com precisão a densidade dessas proteínas cancerígenas, os pesquisadores descobriram que podiam criar uma vacina que previne o desenvolvimento de tumores de cólon em camundongos.

Segundo os pesquisadores, esse tipo de partícula de administração poderia ser adaptado para transportar muitos antígenos diferentes, permitindo a criação de vacinas personalizadas para tratar os tumores de pacientes individuais.

“O grande diferencial disso é que é modular e podemos trocar diferentes antígenos sob demanda, então é possível projetá-lo para ser específico para cada paciente e atingir um antígeno conhecido para um tipo específico de câncer”, diz Angela Belcher, professora James Mason Crafts de Engenharia Biológica e Ciência e Engenharia de Materiais e membro do Instituto Koch.

Belcher é o autor principal do estudo, publicado hoje no periódico Advanced Healthcare Materials . Shengnan Huang, pesquisador científico do Instituto Koch, é o autor principal do artigo. Jack Rudrum, Huaiyao Peng e Hao Nghi Luu, estudantes de pós-graduação do Instituto Koch, também são autores do artigo.

Há mais de 20 anos, o laboratório de Belcher vem utilizando o bacteriófago M13 em diversas aplicações. Esse vírus, inofensivo para humanos, consiste em uma única fita de DNA revestida por uma cápsula proteica, ou capsídeo. 

Belcher já desenvolveu técnicas para gerar materiais através da engenharia desses vírus para que se auto-organizem em estruturas nanométricas. Ao revestir essas estruturas com materiais inorgânicos, é possível criar dispositivos funcionais como  baterias , semicondutores,  células solares e catalisadores, com controle preciso sobre as propriedades eletrônicas, ópticas e magnéticas dos materiais.

Mais recentemente, o laboratório de Belcher tem desenvolvido métodos para controlar características do fago que poderiam permitir sua reutilização em aplicações médicas, incluindo a administração de vacinas. 

“Estamos pegando esse conjunto de ferramentas que desenvolvemos ao longo de décadas e formatando-o especificamente para terapias com vacinas”, diz Belcher. “Algumas das lições aprendidas com a fabricação de baterias e todas essas outras coisas estão sendo aprimoradas para criar vacinas personalizadas.”

O capsídeo que envolve o bacteriófago M13 forma um longo filamento composto por proteínas virais. Para criar vacinas, os pesquisadores modificam uma dessas proteínas, conhecida como pVIII, anexando um antígeno à sua extremidade. Isso pode ser feito adicionando o gene do antígeno ao DNA do vírus.

Alguns trabalhos anteriores do laboratório sugeriram que alterar a densidade de antígenos cancerígenos ligados ao capsídeo poderia afetar a intensidade da resposta imune resultante. No novo estudo, Huang queria encontrar uma maneira de controlar essa densidade. 

Huang descobriu que podia aumentar a densidade das proteínas pVIII modificadas adicionando um ou dois aminoácidos com carga negativa à sequência da proteína. A densidade podia ser ainda mais ajustada com a adição de uma mutação genética que diminuía a produção da proteína antigênica.

Neste estudo, os pesquisadores também descobriram como aumentar a capacidade do próprio fago de atuar como adjuvante vacinal, alterando a sequência genética do DNA do vírus. A maioria das vacinas precisa ser administrada juntamente com um adjuvante, como o hidróxido de alumínio, que ajuda a estimular uma forte resposta imune. No entanto, o fago M13 pode atuar como adjuvante por si só, porque o DNA de fita simples ativa uma via chamada TLR9, que faz parte do sistema imunológico inato do corpo.

“Podemos controlar o comprimento exato. Podemos controlar a expressão exata do antígeno, a densidade, o padrão, a quantidade exata de adjuvante. Muitas vezes, com uma vacina, você precisa adicionar um adjuvante diferente, mas agora tudo está codificado geneticamente”, diz Belcher. 

Utilizando essas técnicas, os pesquisadores demonstraram que podiam projetar fagos que expressam um antígeno chamado SIINFEKL em densidades que variam de 6% a 70%. O SIINFEKL, uma pequena proteína que pode ser inserida em tumores, é frequentemente usado como modelo para testar a eficácia de vacinas.

Os pesquisadores testaram duas dessas vacinas em ratos, uma com densidade de 6% e outra com 35%, e descobriram que a de 35% era a mais protetora. 

Após a vacinação com partículas de maior densidade, os ratos apresentaram uma probabilidade muito menor de desenvolver tumores quando posteriormente expostos a células de melanoma que expressavam o antígeno SIINFEKL. Esses ratos também geraram mais células T direcionadas ao SIINFEKL. Isso ocorre, em parte, porque as células dendríticas, que ajudam a ativar as células T, apresentaram maior probabilidade de absorver vacinas com maior densidade de antígeno, conforme constataram os pesquisadores.

Em outra série de experimentos, os pesquisadores criaram e testaram uma vacina contendo um neoantígeno presente apenas nas células tumorais. Essa proteína, conhecida como ADPGK, é expressa especificamente por tumores de cólon em um modelo de câncer em camundongos. Ao receberem a vacina com maior concentração, esses camundongos apresentaram uma probabilidade muito menor de desenvolver tumores de cólon.

Neste estudo, os pesquisadores testaram a vacina como forma de prevenir o desenvolvimento do câncer e, em  trabalhos anteriores , adaptaram-na para tratar tumores de cólon já formados em camundongos. No futuro, eles também esperam utilizá-la para combater outros tipos de câncer.

“Este trabalho interessante adiciona mais uma peça à engrenagem para melhorar o potencial translacional da plataforma de fagos M13 para imunoterapias contra o câncer”, afirma Alberto Danielli, professor associado de biologia molecular da Universidade de Bolonha, que não participou do estudo. “Estou ansioso para ver se essa plataforma também é eficaz contra tumores já estabelecidos e se outros antígenos tumorais podem ser apresentados com eficácia molecular e imunológica comparável.”

Essa plataforma poderia ser especialmente adequada para vacinas personalizadas contra o câncer, pois muitos antígenos diferentes poderiam ser inseridos na vacina.

“Como se trata de uma plataforma de engenharia modular, podemos alterar o antígeno de nosso interesse. Para o câncer de cólon, usamos este antígeno específico. Para outros tipos de câncer, podemos simplesmente inserir outros antígenos, que podem ser montados nesta plataforma”, afirma Huang.

A pesquisa foi financiada, em parte, pelo Programa de Pesquisa de Fronteira do Instituto Koch, pelo Centro Marble de Nanomedicina do Câncer e pela Agência de Projetos de Pesquisa Avançada de Defesa dos EUA.